CLASIFICACIÓN CLÍNICA

--Síndromes con facies características y malformaciones en los miembros 

1) Síndrome de Rubinstein Taybi (MIM 18849) Herencia autosómica dominante. Locus 16p13.3 GEN: CREB-Binding protein (MIM 600140)

(Fenotipo especial + microcefalia + pulgares anchos y cortos en manos y pies + trastornos alimentarios en la infancia ± infecciones respiratorias/cataratas/ estrabismo/coloboma ± epilepsia ± fenotipo conductual).

Es un desorden usualmente esporádico, que presenta facie típica con anomalías de manos y pies, microcefalia y retardo mental.La facie con nariz prominente y columela que rebasa las alas nasales es un signo constante, los pulgares y primeros ortejos son anchos y cortos. En ocasiones éstos pueden ser bífidos. Dichos hallazgos clínicos suelen permitir su diagnóstico en el período neonatal, De recién nacido su talla y peso suelen ser normales, aunque por presentar luego graves problemas para alimentarse, fallan en el crecimiento, y así su talla, peso y perímetro cefálico caen abruptamente durante los primeros meses. Pueden presentar mayor incidencia de afecciones infecciosas respiratorias, otitis crónica, cardiopatías congénitas, defectos oculares (estrabismo, cataratas, coloboma)

2) Síndrome de Cornelia de Lange - Brachmann de Lange (MIM 122470) Locus 5p13.1 Herencia autosómica dominante (rara)/esporádica

Dos tipos, 1 y 2 (fenotipo menos característico) (Facie orientadora + frente hirsuta/sinofris/cejas espesas + microcefalia + oligodactilia/sindactilia/braquidactilia + trastornos alimentarios tempra-nos/reflujo gastroesofágico + retardo mental + trastornos de conducta ± cardiopatía ± malignidades) Desde el punto de vista fenotípico, se reconocen dos formas, la tipo 1 tiene facies características francamente orientadoras mientras que la tipo 2 tiene rasgos más sutiles.

Aspectos fenotípicos tipo 1: Presentan microcefalia con apariencia facial característica con frente hirsuta, cejas espesas, y con sinoforis, nariz con narinas ante-vertidas y filtrum curvo, boca con labios finos y comisuras hacia abajo, En los miembros suelen presentar defectos terminales con oligodactilia, braquidactilia y sindactilia. Pueden presentar hirsutismo generalizado. Sus parámetros de crecimiento: peso, talla y perímetro cefálico suelen estar comprometidos desde recién nacidos, persistiendo por debajo del percentil 3, a lo largo de su vida. En el período neonatal presentan además severos problemas para alimentarse, incluyendo reflujo gastroesofágico y defectos en todos los tiempos de la deglución, requiriendo muchas veces sonda nasogástrica. Estos problemas pueden producir aspiraciones con las consecuentes infecciones del tracto respiratorio.

Síndrome de Möbius (MIM 157900) Diplegía facial congénita Locus 13q12,q13; 3q21,q22 ; 10q21,q22 - Herencia Autosómica Dominante- Recesiva y Ligada al X

(Facie inexpresiva + parálisis del VI y VII – uni o bilateral ± otros pares craneanos ± trastornos deglutorios + trastornos fonatorios ± lengua pequeña ± microcefalia ± aplasia o hipoplasia pectoral mayor ± oligodactilia ± sindactilia ± retardo mental ± autismo – Tener en cuenta ingesta de misoprostol durante la gestación) Frente a un niño con facie inexpresiva, parálisis facial congénita uni o bilateral, VI par uni o bilateral y trastornos deglutorios y fonatorios asociados a compromiso de pares craneanos bajos, el diagnóstico por excelencia es el Síndrome de Möbius.La facie inexpresiva, con aspecto de máscara, con compromiso en la movilidad ocular, usualmente en los movimientos de abducción por parálisis del VI par craneal, ptosis palpebral, nistagmus, estrabismo, epicantus, puente nasal ancho, alto, con nariz de aspecto tubular, son los signos clínicos más destacados. La boca pequeña, con comisuras hacia abajo, presenta limitación en su apertura, con microglosia, fasiculaciones y anquilosis de la misma, elementos que junto con el compromiso del IX par justifican la dificultad importante para alimentarse, especialmente en el 1er año de vida y para la fonación adecuada más tarde. Presenta micrognatia, hipoplasia o aplasia del músculo pectoral mayor en un 15% (Síndrome de Poland), oligodactilia, con sindactilia, deformidad con reducción de los miembros, y Talipes equino varo en 30% de los casos.El uso de misoprostol, una prostaglandina sintética, inductora de abortos, ha sido descrito en varios pacientes como una causa teratogénica del cuadro

– Síndromes de sobrecrecimiento 

Síndrome de Beckwith Wiedemann (MIM 130650) Locus 11p15.5 GEN IGF 2 (MIM 103208), GEN CDKN1C (MIM 600856), GEN NSD1 (MIM 606681) Herencia Autosómica Dominante con expresión variable.

(Gigantismo + macroglosia + onfalocele + visceromegalia + hipoglucemias neonatales ± retardo mental ± epilepsia ± tumores en la infancia) Beckwith y Wiedemann describieron en 1963 y 1964 respectivamente, un nuevo síndrome que comprendía macroglosia, onfalocele y visceromegalia. Este síndrome también denominado EMG por la acronimia correspondiente a Exonfalos-Macroglosia-Gigantismo, tiene como rasgos definidos alto peso al nacer, macroglosia y alteraciones en la formación de la pared abdominal.Si bien los rasgos cardinales pueden no estar todos presentes, su identificación resulta generalmente sencilla debido a su fenotipo manifiesto (facie chata y voluptuosa con boca y lengua grandes, nevus flamus en la glabela, identaciones en el hélix). La macrosomía está presente al nacimiento, (peso y talla por encima del percentil 95) pudiendo ser armónica o confinada a un hemicuerpo (hemihipertrofia). Se estima que la incidencia es de 1: 14.000 recién nacidos, usualmente de etiología esporádica, aunque existen reportes de formas familiares debido a alteraciones del mecanismo de producción de impronta genómica con herencia autosómica dominante. Algunos casos (2%) son consecuencia de una alteración cromosómica (duplicación paterna o deleción materna del segmento 11p15), otros han sido confirmados como debidos a anomalías en el sitio de impronta paterna 11p15.5, que compromete entre otros el gen para el Factor de crecimiento insulina símil tipo 2 (IGF 2), (15%)

Síndrome de Sotos (MIM 117550): Locus 5q35 - GEN NSD1 (MIM 606681) Ocurrencia Esporádica (Mutaciones de novo)

(Macrocefalia + fenotipo orientador + macrosomía + hipotonía neonatal + retardo mental ± cataratas ± malignidades) También llamado gigantismo cerebral, fue descrito por Sotos en 1964.

Se estima una prevalencia de 1 en 20.000 a 30.000. En el período neonatal son características la hipotonía y la dificultad para alimentarse. Estos niños suelen mostrar macrocefalia, dolicocefalia, frente muy prominente, cara oval, alto peso y talla al nacer.El crecimiento de la talla es más acelerado que el del peso, aunque en la pubertad se estabilizan en valores medios, especialmente en las niñas por la ocurrencia de pubertad temprana. Neurológicamente presentan retraso en el desarrollo psicomotor, esencialmente en la adquisición de la marcha y en el desarrollo del lenguaje, torpeza motriz y trastornos en la coordinación22. Desde el punto de vista cognitivo el 85% presentan RM leve a moderado, no obstante en todos estos niños hay severos problemas de aprendizaje con trastornos en el procesamiento verbal, en la memoria a largo plazo, en el razonamiento abstracto y en la escritura

Síndrome de Cohen (MIM 216550): Locus 8q GEN COH1 (MIM 607817) Herencia Autosómica Recesiva

(Fenotipo orientador + hipotonía + dificultades para alimentarse + retardo mental + obesidad ± convulsiones ± distrofia corio-retiniana ± sindactilia) El cuadro clínico se caracteriza por presentar hipotonía neonatal con pobre movilidad fetal intraútero, dificultades para alimentarse en el período neonatal (75%), retardo en el desarrollo psicomotor, obesidad troncal, microcefalia, ojos de inclinación hacia abajo de los cantos externos, con distrofia corio-retiniana, filtrum corto, boca abierta con paladar alto y estrecho y dientes prominentes, manos con dedos finos, con sindactilia moderada, pies con marcado gap entre el 1er y el 2do ortejo

– Síndromes con déficit del crecimiento prenatal 

 

– Síndromes neuro-ectodérmicos 

Neurofibromatosis 1 (MIM *162200) Autosómica Dominante; 17q11; gen NF1; neurofibrina (proteína activadora GTPasa), gen supresor de tumores; 50% mutaciones espontáneas.

(Manchas café con leche + neurofibromas perifé-ricos + nódulos de Lisch ± gliomas ópticos ± retardo mental / trastorno de aprendizaje ± tumores del SNC ± escoliosis ± epilepsia) Descripta por von Recklinghausen en 1882, es una entidad AD con alta penetrancia (98%) y gran variabilidad de expresión, cuyo gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 (17q11),Su prevalencia es de 1/3.500 individuos de los cuales un tercio es producto de mutaciones nuevas y Es una entidad con manifestaciones multisistémicas.

Otras manifestaciones: Macrocefalia, displasia craneofacial, anormalidades vertebrales, escoliosis, glaucoma, enfermedades malignas

Esclerosis Tuberosa CET1: 9q4, hamartina (MIM *605284), CET2: 16p13; tuberina; MIM *191092, CET3: 12q; MIM 191091, CET4: 11q23; 191090. Autosómica Dominante

(Manchas hipocrómicas + rabdomiomas cardíacos congénitos + adenomas cebáceos + hamartomas cerebrales + calcificaciones cerebrales ± epilepsia/síndrome de West ± retardo mental ± conductas disruptivas ± autismo…) Descripta por Bourneville en 1880, esta entidad tiene una herencia AD con expresión variable y alto grado de mutaciones de novo.

Es un cuadro genéticamente heterogéneo, es decir que puede ser producido por mutaciones en distintos genes, un locus en el brazo largo del cromosoma 9 (9q4) (CET1) que codifica la proteína Hamartina, un locus en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13) (CET2) el cual codifica una proteína denominada Tuberina y otros dos loci en los cromosomas 11 y 12 cuyo producto génico resta aún por identificar.

 Hipomelanosis de Ito. Esporádico (MIM 300327) asociada a translocaciones cromosómicas: Xautosomas.

(Manchas hipocrómicas ± retardo mental ± epilepsia ± malformaciones cerebrales ± trastornos en sustancia blanca ± cardiopatías ± alteraciones esqueléticas) Originalmente denominada Incontinentia pigmenti acromians por Ito, quien la describió en 1952,  esta entidad ocupa el tercer lugar entre las neuroectodermosis luego de la NF1 y el complejo esclerosis tuberosa. Desde el punto de vista clínico se caracteriza por presentar compromiso multisistémico afectando tanto la piel como el SNC. Las alteraciones en la piel están presentes, en general, desde el nacimiento y son de tipo hipopigmentadas en especial en tronco y extremidades, siguiendo las líneas de Blascko, no cruzando la línea media. Muchas veces las manchas son difíciles de observar y son visibles con la luz de Wood.

– Síndromes con facies características y compromiso ocular

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